En 1261, les Latins ont cédé Mystras et d'autres forteresses dans le sud-est du Péloponnèse comme rançon pour Guillaume II, qui avait été capturé lors de la bataille de Pélagonie, et Michel VIII Paléologue en fit le siège du nouveau despotat de Morée. Elle resta la capitale du despote, dirigée par des proches parents des empereurs byzantins, bien que Venise en ait toujours contrôlé la côte et les îles. Mistra et le reste de la Morée sont devenus relativement prospères après 1261, comparé au reste de l'Empire. Sous le despote Theodore c'était devenu la deuxième plus grande ville de l'Empire après Constantinople, et le palais de Guillaume II était devenu la deuxième résidence des empereurs.